Constanza Sánchez
MADRID, 4 de mayo. La terapia con células CAR-T ha transformado el tratamiento de las neoplasias hematológicas, pero muchos pacientes no obtienen un beneficio duradero, a menudo porque las células infundidas no se expanden o persisten. Un nuevo trabajo del Instituto Leibniz de Inmunoterapia (Alemania) publicado en la revista ‘Cell’ presenta una plataforma prometedora para terapias con células CAR-T de próxima generación.
Este estudio aborda estos desafíos centrándose en un producto celular más definido: una población altamente homogénea de células T de memoria de células madre (T SCM, por sus siglas en inglés) con una fuerte capacidad de autorrenovación y proliferación. Los investigadores establecieron previamente una plataforma de grado clínico para generar células T SCM modificadas con CAR, que mostraron una actividad antileucémica superior en modelos de leucemia linfoblástica aguda (LLA), lo que justifica su traslación clínica.
Productos CAR-T Homogéneos y Efectivos
«Los productos de células CAR-T actuales son heterogéneos, y esa variabilidad se refleja en la diversidad de respuestas clínicas y perfiles de toxicidad que observamos en los pacientes. Para abordar este problema, desarrollamos un producto de células CAR-T CD8+ altamente homogéneo, enriquecido selectivamente con células T SCM, y comparamos su rendimiento con el de las células CAR-T convencionales», explican los investigadores.
Respuestas Completas con Dosis Muy Bajas y Sin Quimioterapia Previa
En este primer ensayo en humanos, el equipo descubrió que las células T SCM modificadas con CAR presentaban una mayor expansión y persistencia que las células CAR-T estándar, lo que permitía obtener respuestas completas a dosis bajas incluso sin quimioterapia linfodepletora, que normalmente se administra antes de la infusión de células CAR-T para facilitar el injerto celular.
«La plataforma T SCM produjo niveles más altos de células CAR-T por célula y en muchos estudios sobre células CAR-T, los niveles elevados de células CAR-T en sangre han sido uno de los predictores más sólidos de eficacia clínica», sostienen los autores. «Observar que los pacientes logran respuestas completas con dosis tan bajas como 250.000 células por kilogramo, sin preacondicionamiento con quimioterapia, valida años de trabajo preclínico y abre un nuevo capítulo en el diseño de células CAR-T».
La plataforma T SCM también demostró un perfil de tolerabilidad favorable. «Además, observamos menos síndrome de liberación de citoquinas en este estudio en comparación con la mayoría de los demás ensayos clínicos de CAR en los que he participado», señalan los investigadores. El síndrome de liberación de citoquinas (SLC) es una reacción inflamatoria común y potencialmente grave que se desencadena cuando las células CAR-T se activan en el organismo.
Surpreendentemente, incluso con niveles de expansión que causaron SLC grave en el grupo de control, los pacientes tratados con T SCM experimentaron solo efectos secundarios leves, lo que sugiere que el producto T SCM puede separar los efectos beneficiosos de la expansión de sus consecuencias tóxicas.
Un Comportamiento Diferencial de las Células
Más allá de los resultados clínicos, el estudio arrojó luz sobre cómo los dos productos se comportan de manera diferente una vez dentro del cuerpo. A diferencia de las células CAR-T convencionales, que agotaron sus reservas de células madre, las células CAR-T SCM mantuvieron una reserva autorrenovable duradera durante toda la respuesta a través de la sucesión clonal en lugar de la autorrenovación de clones individuales.
«En lugar de diferenciarse todas a la vez, las células T SCM se reclutan en pequeñas oleadas secuenciales: cada cohorte de clones activos sucede a la anterior mientras se preserva la reserva a largo plazo de células madre quiescentes. Por primera vez, estamos presenciando cómo esta biología fundamental se desarrolla directamente en los pacientes», concluyen los expertos.
